Biyomarkerler Nedir? Biyolog, doktorların sağlığınızı nasıl ölçtüğini ve farklı kişilerden hücrelerin birleştirilmesinin yeni işaretler nasıl bulduğunu açıklıyor

Bes kişilik bir aile grip virüsüne maruz kalır, ancak yalnızca ikisi hastalanır. Ömür boyu sigara içen biri 100 yaşına ulaşırken, gençliğinde bir profesyonel sporcu beklenmedik bir kalp krizinden hayatını kaybeder. Bir ilaç, diğer hastalarda iyi sonuçlar göstermesine rağmen, hastaların belirli bir grubunda zararlı yan etkiler nedeniyle klinik denemelerde başarısız olur.

Bu senaryoların öngörülebilir olması mümkün mü? Basit cevap henüz hayır – ancak yakında biyarkerlerin yardımıyla olabilir.

Biyarker, klinik uzmanlara bir kişinin güncel veya gelecekteki sağlığı hakkında içgörü sağlayan, vücutta ölçülebilir herhangi bir şeydir. Biyarkerler çeşitli biçimlerde bulunur ve insan vücudunun iç işleyişine ışık tutarak modern tıpta kritik bir rol oynar.

Çoğu biyarker, doktor muayenesinde rutin müdahaleler sırasında, kan tahlilleri ve hayati bulgular aracılığıyla ölçülür.

Kalp atım hızı ve kan oksijen düzeyi gibi fizyolojik biyarkerler vücudunuzun ne kadar iyi işlediğini gösterir. Beyaz kan hücresi sayısı gibi hücre biyarkerleri bağışıklık sisteminizin etkinliği hakkında faydalı bilgiler sağlar. Genetik biyarkerler ise DNA‘nyınızın, belirli bir hastalığa yakalanma içsel riskiniz ya da bir tedaviye yanıt verme olasılığınız hakkında ipuçları veren parçalarıdır.

Keşfedilecek daha çok sayıda biyarker var ve araştırmacılar bir kişinin hastalık riskini belirlemek için benzersiz yöntemler geliştiriyor.

Yeni biyarkerlerin keşfi

Araştırmacıların biyarkerleri tanımlamadaki geleneksel yolu, iki veya daha fazla grup arasında hangi biyolojik özelliklerin farklı olduğunu sorarak ilerlemektir. Bu, belirli bir hastalığı olan hastaları sağlıklı gönüllülerle karşılaştırmaya, bir ilaca yanıt verenlerle vermeyenlerle karşılaştırmaya ya da aynı kişi grubunu iki farklı zaman noktasında incelemeye benzer.

Çok sayıda biyomarker buluşu, laboratuvarlarda yapılan gözlemlerden yola çıktı. Örneğin, doktorlar diyabet taraması için kandaki hemoglobin A1c düzeylerini kullanır. Bu taramanın kökleri 1960’lı yıllara dayanır; o yıllarda bilim insanları, diyabet hastalarının kanında olağan dışı yüksek düzeyde bir protein saptamıştır. Klinikte sonraki birkaç on yıl boyunca yapılan tekrarlı taramalar, A1c düzeyleri diyabet arasındaki ilişkiyi doğrulamış ve sonunda 2013’te Gıda ve İlaç İdaresi’nin (FDA) A1c temelli ilk diyabet tanı aracını onaylamasıyla sonuçlanmıştır.

Labratuvarda yapılan temel araştırmalar üzerinden gözlemlenmeye başlayan diğer biyomarker’lar arasında rektum-kolon kanseri taramaları, ilaç metabolizması ve yenidoğanlarda miras yoluyla aktarılan metabolik hastalıklar yer alır.

Genetik biyomarker’lar genellikle, bir özelliğe veya hastalığa bağlı genetik varyantlar açısından binlerce, hatta milyonlarca kişinin genomunu taramak suretiyle bulunur. Bu yaklaşım, genom çapında ilişki çalışması olarak adlandırılır. Bu yöntem, bir hastanın kalp hastalığı, yaşa bağlı görme kaybı ve karaciğer hastalığı riskini yönetmeye yönelik yol gösteride birçok önemli biyomarker üretmiştir.

Bununla birlikte, genom çapında ilişki çalışmasının kullanımındaki sınırlamalardan biri, genetik varyantla ilgili olabilecek doku veya hücre tipleri hakkında her zaman bilgi vermemesidir. Hücre bilgisindeki bu eksiklik, vücut dışında kontrollü koşullar altında belirli hücre tiplerini çalışmaya olanak tanıyan hücre kültürleriyle giderilebilir.

Bir petri kabında insan popülasyonları

nörobilimci ve genetikçi olarak yaptığım çalışmada, biyomarker bulmada farklı bir yaklaşım izler: laboratuvarında, hücrelerin toksinler ve virüsler gibi zararlı maruziyetlerle karşılaştığında nasıl değiştiğini anlamak için insan beyin hücreleri üzerinde genom çapında ilişki çalışmaları yürütürüm.

Hücreler, tüm insan dokularının ve organ sistemlerinin yapı taşlarıdır. Farklı çevresel etkenlere karşı ne kadar hassas oldukları, bir kişinin sağlığını ve hastalık riskini büyük ölçüde etkileyebilir.

İçim hücre teknolojilerindeki devrimler sayesinde bilim insanları artık çevresel faktörlerin birçok farklı hücre tipindeki etkilerini modelleyebiliyor; bunlar arasında beyne geri döndürülemez zarar verme riski nedeniyle canlı insanlarda çalışılması neredeyse imkânsız olan hücreler de var. Bunun yerine, ben de dahil olmak üzere çalışma arkadaşlarımla insan bağışçıların kanından veya derisinden elde edilen içim hücreleri alıp deneylerimiz için hücrelere dönüştürüyoruz.

Çoğu çalışma, petri kabında popülasyon ölçeğinde deney yapmak oldukça zor olduğu için esas olarak yalnızca birkaç kişinin hücrelerinin çevresel zorlamalara nasıl tepki verdiğine odaklanır. Bir kabdaki hücrelerin kimin hücreleri olduğunu bilmek için araştırmacılar geleneksel olarak farklı kişilerin hücrelerini ayrı ayrı ele almak ve bakmak zorundaydı. Bu gereksinim, deney tasarımına dahil edilen her yeni hücre hattı için önemli ölçüde zaman, emek ve maliyet ekliyor.

Bu görüntü, içim hücrelerinden türetilmiş insan nöral ön hücrelerden oluşan bir hücre köyünü gösteriyor. Yenna Dip, Wells Lab/UCLA

Bu sorunlar deneylerin ölçeğini sınırladığı için çalışmalar insanların doğal çeşitliliğini yakalayamıyor ve dolayısıyla bir maruzkalmnın bir kişiyi hastalığa neden ama başka birinde etkisiz olmasının nedenini soramıyor.

Deney laboratuvarım bu sorunu, içim hücrelerinden elde edilen hücreleri düzinden yüzlerce kişinin hücrelerini aynı kültür kabına birleştirerek çözüyor – ekibimin buna “hücre köyü” dediği şey. Bu hücrelerin genomlarını, her birinin kimin tarafından bağışlandığını belirlemek için doğal barkodlar olarak kullanıyoruz. Ardından köye patojenler, kimyasal kirleticiler ve radyasyon gibi farklı çevresel bozucuları ekleyip her kişinin hücrelerinin nasıl tepki verdiğini ölçüyoruz.

Her hücre, bir dizi genin açılıp kapanması, ölme eğiliminin artması veya azalması ya da hiç tepki vermemek gibi bir tepki gösterebilir. Bu özel tepkilerle ilişkili genlerin belirlenmesi, bir kişinin hücrelerinin neden böyle tepki verdiğini açıklamaya yardımcı olabilir.

Bu genler esas olarak belirli bir hücre tipinin bir maruzkalmına karşı hassaslığının biyomarkerlarıdır.

İnsan hassaslığının atlası

Hücre köyleri nispeten yeni olsa da, zaten araştırmacıların insanları birbirinden farklı kılan şeyi daha iyi anlamasına yardımcı oldu.

Örneğin, ekipimle birlikte hücre köylerini kullanarak bir kişinin Zika virüsüne karşı özellikle savunmasız olabileceğini gösteren bir biyomarker tespit ettik. Zika, sivrisinekler aracılığıyla bulaşan ve gelişmekte olan fetüslerde nörolojik bozukluklar ve miksefali – küçük baş boyutu – yol açabilen bir patojendir. 40 kişiden elde edilen kök hücreden elde edilen hücre beyin hücrelerini kullanarak, herkesin enfeksiyona eşit derecede duyarlı olmadığını bulduk. Bazıları için hücrelerinin yüzde 1’inden azı Zika virüsü tarafından enfekte edilirken, diğerleri için bu oran yüzde 99’un üzerindeydi.

Zika virüsüne maruz kalma ciddi doğum kusurlarına yol açabilir. AP Photo/Carlos Giusti

Ek hücre köyü deneyleri aracılığıyla, IFITM3 adlı güçlü bir antiviral geni düzenleyen bir genetik varyant keşfettik. Bu durumda, bu genin A versiyonuna sahip bir kişinin hücreleri, B versiyonuna sahip bir kişinin hücrelerinden daha kolay enfeksiyona uğradı. Araştırmacılar, aynı genetik varyantla COVID-19 ve influenza A enfeksiyonunun şiddeti arasında bağlantılar buldu; bu da onun, belirli insanların belirli patojen türlerine nasıl tepki verebileceğini öngörebilecek bir genetik biyomarker olabileceğini gösteriyor.

Ekimim ayrıca, bir kişinin kurşuna duyarlılığı için genetik biyomarkerları belirlemeye yönelik benzer çalışmalar yürüttü; kurşun, yaygın bir nörogelişimsel toksindir. Aynı zamanda hücre köylerini kullanarak bir kişinin PFAS’a—sonsuz kimyasallar olarak da bilinen—, kızamık virüsü enfeksiyonuna ve stres hormonlarına karşı hassaslığını belirleyecek biyomarkerları arıyoruz.

Amacımız, insan hassasiyetinin atlasını adlandırdığımız bir yapı kurmak: Her bireyin, geniş kapsamlı zararlı maruz kalımlarına hücre düzeyinde nasıl tepki vereceğini öngören genetik biyomarker’ların bir kataloğu.

Biyomarker’ların geleceği

Hücre köyü, biyomarker tespitinde yeni bir dönemin kapılarını açabilecek birçok ortaya çıkan teknolojidan yalnızca biri.

DNA dizilimi maliyetlerinin düşmeye devam etmesiyle, tüm genom dizilimi kliniklerde giderek daha yaygın bir hale gelebilir ve sağlık ekiplerinin müdahale edebileceği genlerle sağlık sonuçları arasındaki bağlantıları bulma yeteneğini potansiyel olarak artırabilir.

Araştırmacılar, insan gözüyle fark edilmesi muhtemel olmayan kanser ilerlemesi için yeni biyomarkerler bulma amacı taşıyan, BT ve MR gibi tıbbi görüntülemenin taranmasını içeren yapay zeka araçları geliştiriyor.

Cep telefonları ve akıllı saatler de yeni sağlık ilişkili biyomarkerler bulma çabalarında faydalı olabilir. Örneğin, bazı çalışmalar, büyük depresif atakları öngören davranışsal biyomarkerleri bulmak için bu tür ve diğer giyilebilir cihazları kullanmıştır.

Şu amacın, bu biyomarkerlerin gerçek dünyada ne kadar iyi çalıştığını test etmek ve hayat değiştirici kararlar verirken doktorların hastaları hakkında olabildiğince çok bilgi edinebilmesi için tüm dünyada yaygın olarak erişilebilir hale getirmek olduğu belirtiliyor.