Gene Terapisi Hepatit B Virüsünün DNA’sını Sessize Alarak Onu Yenmeyi Sunuyor

1904 yılında Henry Wheeler ve Treat Johnson adlı iki bilim insanı, DNA‘nı oluşturan bloklardan biri olan sitozinin laboratuvar sentezlediği bir varyantını üretti.

Sentezledikleri bu varyant, sitozine bağlanmış metil grubu (-CH3) adı verilen bir kimyasal etiket içeriyordu; bu nedenle ona 5-metilsitozin adını verdiler. Bunu yapmalarındaki amaç, DNA’nın kimyasal kuzeni RNA’ya ait olan ve timin ile urasil olarak adlandırılan iki başka yapı taşı arasındaki farkın yalnızca bir metil grubunun varlığından kaynaklandığı gözlemine dayanıyordu.

Böylece Wheeler ve Johnson, metillenmiş bir sitozin varyantının doğada da var olabilceğini düşündü.

1925 yılında Johnson, Robert Coghill adlı başka bir bilim insanıyla çalışırken, sonunda tüberküloza neden olan bakterinin DNA’sında 5-metilsitozini buldu. İki on yıl sonra Rollin Hotchkiss, ineklerin DNA’sında 5-metilsitozini tespit etti. Kısa bir süre sonra bilim insanları, bunun neredeyse tüm hayvanlarda mevcut olduğunu fark etti.

Bununla birlikte, kimse bunun neden var olduğunu — ya da DNA’daki sitozinlerin bazılarının metillenirken diğerlerinin metillenmemesinin nedenini — bilmiyordu.

ARAŞTIRMACILAR, binlerce yeni virüs bulmak için yapay zekâyı genomikle birleştiriyor

Genler açık ve kapalı

Bu görüş 1975 yılında ortaya çıktı; Robin Holliday ve John Pugh, sitozinin metillenmesinin, vücudun DNA’da depolanmış bilgiyi kullanmasının bir yolu olabileceğini öne sürdü.

DNA genlere ayrılır ve her gen, belirli bir proteinin sentezlenmesi için gerekli bilgiyi içerir. Bu proteinler hücrelerde kendi özel işlevlerini yerine getirir. Vücudaki her hücre, tüm insan DNA’sının iki kopyasına — birini her ebeveyninden alır — sahip olduğundan, tüm hücreler teknik olarak bir organizmanın tamamını oluşturabilecek planı taşır.

Bununla birlikte, hücrelerin ayrıca özelleşmiş işlevleri de vardır. Bir beyin hücresi, besin sindirmede kullanılan proteinlerin genlerine ihtiyaç duymaz. Bu nedenle Holliday ve Pugh, sitozinin metilenmesi gibi kimyasal modifikasyonların, bir hücrenin istediği genleri belirleyip aktive etmesine yardımcı olurken, istemediği genleri susturmasına yardımcı olabileceğini öne sürdü.

Bu fikir, hücrelerin hangi genlerin aktif olacağını kontrol etmek için DNA üzerinde kimyasal etiketler kullanabileceği fikridir ve bu alana epigenetik adı verilmiştir. (Aslında İngiliz biyolog Conrad Waddington bu terimi 1942 yılında kendisi uydurmuştur.) Kısa süre sonra bilim insanları, bu kimyasal etiketleri DNA’ya ekleyebilen ve silebilen enzimler buldu.

Günümüzde hücrelerin yalnızca DNA’nın kendisinde değil, aynı zamanda DNA’ın bir çubuk etrafında sarmaşık gibi sarıldığı proteinlerde de birçok başka kimyasal etiket kullandığını biliyoruz.

Bu kimyasal işaretlerin tümü birlikte, hangi genlerin açık ya da kapalı olacağını kontrol etmeye yardımcı olur. Bu sistemdeki bozukluklar, gen aktivitesinde değişimlere yol açabilir; bu da kendi içinde kanser gibi hastalıklara yol açabilir.

Explained | To err is viral: Why do most deadly viruses contain RNA?

İşlevsel iyileşme

Şimdi, 21 Eylül’de Nature Biomedical Engineeringdinde yayımlanan bir makaleye göre, bilim insanları bu epigenetik kontrolden bir B virüsü enfeksiyonunu tedavi etmek için yararlandı.

Bu, doğrudan virüse hedef almak yerine, virüsün DNA’sını susturması nedeniyle dikkat çeken olağanüstü bir gelişmedir. Umut vericidir çünkü mevcut tedaviler DNA’yı nadiren ortadan kaldırır; bu da virüsün tekrar patlamasına olanak tanır. Bu artağan DNA’nın susturulmasıyla tedavi, B virüsü için kalıcı bir işlevsel iyileşme yolu sunabilir.

B virüsü başlıca karaciğer hücrelerini etkiler. Bir hücreye girdikten sonra virüsün DNA’sı, yeni virüs parçacıklarını üretmek için kalıp görevi görür. Birçok insanda bağışıklık sistemi enfeksiyonu temizler; ancak böyle yapamazsa, virüsün DNA’sı konak karaciğerinde yıllar ya da onca yıl kalabilir.

Bu süre zarfında virüs sessiz kalabilir, yani virüsün DNA’sı hücrede hâlâ mevcutken, yeni virüsler üretmek için genleri aktif değildir. Bu da virüsün bağışıklık sisteminden ‘kaçmasına’ olanak tanır. Ardından, daha sonraki bir aşamada virüs tekrar aktive olabilir ve yeni virüs parçacıkları üretebilir.

Araştırmalar, virüsün sessiz kalmasını sağlayan mekanizmalardan birinin sitozinleri metilleştirme olduğunu göstermiştir.

Bulucu ve etkiyıcı

Yeni çalışmanın yazarları, CRMA-1001 adlı yeni bir deney tedavisi duyurdu; bu tedavi, virüs genomuna seçici olarak metilasyon işaretleri ekleyerek B hepatit virüsünün DNA’sını susturabiliyor.

Çalışma, üç büyük zorluğu aşmak için birden farklı teknoloji kullandığı için yenilikçi. Virüs DNA’sını epigenetik olarak susturmak için bilim insanları önce virüsün DNA’sını, konakçının DNA’sındaki sitozinlerin hiçbirini metilemeden hedefleyebilmeli. Ardından, susturma mekanizması virüsün DNA’sını etkili biçimde kapatabilmeli. Son olarak da tüm bunlar konakçıya istenmeyen yan etkiler olmadan gerçekleşmeli.

Çalışmanın yazarları, ilk iki sorunu ‘konumlandırıcı’ ve ‘etkici’ adlı iki maddeyi birleştirerek çözdü. Konumlandırıcı, CRISPR-Cas9 gen düzenleme aracını kullanarak belirli bir DNA dizisini bulup ona bağlandı; bu durumda söz konusu dizi virüsün DNA’sı içindeki bir diziydi. Bu, CRISPR sisteminin ‘etkici’ olan metilasyon makinelerini doğru konuma götürmesini sağladı. Etkici, virüsün DNA’sındaki yakın sitozinlere metil grupları ekleyebilen proteinler ve genlerin kapatılmasına yardımcı olan proteinler içeriyordu.

Son olarak araştırmalar tüm sistemi paketleyip bir mRNA platformu üzerinden teslim etti (COVID-19 pandemisindeki mRNA aşılarına benzer). Bu, sistemi geçici kıldı: Bir hücre, gerekli proteinleri üretmek için talimatları okuduktan sonra bunları parçaladı ve sözleşecek proteinlerin üretimi de durdu.

Newfound ‘obelisks’ join viruses, viroids as third unusual life form

Yeni tedavi

Araştırmacılar, hepatit B virüsüyle enfekte farelere ya tek doz CRMA-1001 ya da bir ay ara vererek üç doz verdi ve altı ay boyunca düzenli olarak enfeksiyon belirtilerini inceledi. Tek dozdan sonra, viral DNA ve HBsAg ve HBeAg adlı iki viral protein dahil birkaç hepatit B virüsü belirleyicisinin düzeyinin belirgin biçimde düştüğünü bildirdi. Viral DNA’yı incelediklerinde, metil gruplarının yeni oluştuğunu gözlemeleri, tedavinin amaçlandığı gibi çalıştığını gösteriyordu. Etki üç dozdan sonra daha güçlüydü: ilk dozdan altı ay sonra, hayvanların yüzde 90’ından fazlasında ölçülebilenden az viral DNA bulundu.

CRMA-1001, kelimenin geleneksel anlamında bir tedavi değil. Hepagit B virüsü DNA’sı karaciğer hücrelerinde hâlâ mevcut. Bunun yerine çalışma, fonksiyonel bir tedaviyi ortaya koydu: virüs mutlaka ortadan kaldırılmasa da, tüm amaçlar için hastanın hastalığın aktif belirtileri olmayacak şekilde son derece baskılanması.

Bu çalışmada ekip, fareleri tedavi altı ay sonra takipte tuttu ve araştırmacılar bu dönemde virüsün sürükleyici baskılanmasını gözlemledi. Ancak, viral DNA hâlâ mevcut olduğu için çalışma, virüsün bu altı aydan sonra nihayetinde tekrar aktif hale gelebileceğini belirleyemedi.

CRMA-1001’in uzun vadeli etkilerini incelemek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç var; buna yıllarca sürebilen sessize alma etkisinin kalıcılığı ve tedaviden sonra virüsün hiç aktif hale gelebileceği soruları dahil. Devam eden Faz I/II klinik deneyi, bu ve diğer soruları kapsıyor.

CRMA-1001 nihayetinde piyasaya bir terapi olarak onaylanırsa, viral bir enfeksiyonla mücadele için yenilikçi bir yol temsil edecek: tehditle savaşmak yerine, hücrenin onu görmezden gelmesi.

Arun Panchapakesan, Chennai’deki Y.R. Gaitonde AIDS Araştırmaları ve Eğitimi Merkezi’nde yardımcı doçenttir.

Yayınlandı – 29 Ekim 2026, saat 08:00 IST