•APOE4 geni, Alzhimer hastalığının en güçlü ortak genetik faktörü olsa da araştırmacılar için hâlâ çözülmemiş bir sır. Yeni çalışmalar, bu gen varyantının kanı beyni besleyen ve taşıyan damar bağlantılarında tüm hayati vascular bağlantılarda yaralanma dokusu üreterek nasıl işlediğine dair bir açıklama sunuyor. Araştırmacılar 24 Eylül’de Cell dergisinde yayımladıkları çalışmada, bu sürecin aynı zamanda amyloid-beta proteininin birikimine de katkıda olabileceğini belirtiyor. Bu proteinin beynde birikmesi Alzhimer hastalığının ilk belirtilerinden biri olarak görülüyor.
APOE4, kan içinde yağları taşımaya yardımcı olan bir protein üreten APOE geninin üç yaygın varyantından biri. Hastalık taşıyanlarda sık görülen bu varyant hakkında New York’taki Mount Sinai Tıp Fakültesi’nden nörobilimci Joel Blanchard şunu söylüyor: “Alzhimer hastalığına sahip 10 kişilik bir oda düşünün, kaçının APOE4 varyantını taşıdığını sorun — altısı taşıyor.” Yine de APOE4 taşıyanların çoğu demans nedenli hastalığa yakalanmıyor ve araştırmacılar genin gerçekten beyni nasıl daha savunmasız hale getirdiğini anlamaya çalışıyor.
Bu konudaki ipuçlarından biri, beklenmedik derecede bu riskle baş edebilen insanlardan geldi. 2024 yılında araştırmacılar, iki kopya APOE4 taşımasına rağmen Alzhimer hastalığına yakalanmayan da dahil olmak üzere 3.500’den fazla kişiyi inceledi. Genetik analiz, kan damarlarında yaralanma iyileşmesine yardımcı olan hücresel bir “süper yapıştırıcı” niteliğindeki fibronectin adlı proteinin çok daha fibronectin adlı proteinin seviyelerinin düşük olması taşıdıklarını ortaya koydu. Araştırmacılar, fazla miktarda fibronectin’in beynin amyloid-beta’yi temizlemesini zorlaştırabileceğini öne sürdü. Bu plakların birikmesi hastalığın hastalığın belirgin özelliği.
Bu sonuç, Blanchard ve arkadaşlarını damarları daha yakından incelemeye itti. Alanın yerleşik görüşü hakkında Blanchard şunu söylüyor: “Alzhimer hastalığı o kadar ileri ki damarlar çöküyor” düşüncesi hakimdi. “Ama biz tam tersinin mümkün olup olmadığını sormak istedik.”
Blanchard ve ekibi, insan beynindeki vasküler yapının hücre düzeyinde gen ifadesini — DNA’nın okunup proteinlere dönüştürülmesini — haritalayan bir atlas oluşturdu. Üç mevcut beyin çapında haritadan veri birleştiren atlasları 220 kişiden gelen 66.000 hücreyi temsil ediyordu. Ekip, bu haritanın iki kopya APOE4 taşıyanların, daha zararsız gen varyantlarına sahip insanlardan nasıl farklılaştığını inceledi.
APOE4 taşıyıcılarında damarları saran ve stabilize eden, yıldız balığı şeklinde hücreler olan perisitlerin sayısı daha azdı. Ayrıca dokuda yaralanma sırasında normalde oluşan ve fibronectin üreten myofibroblastların sayısı daha yüksekti.
Harita bir anlık görüntü sundu ama eksilen perisitlerin gerçekten myofibroblasta dönüştüğünü gösteremedi. Araştırmacılar insan hücre köklerinden büyütülen 3 boyutlu beyin dokusu modellerine döndü. İki kopya APOE4 taşıyan modellerde perisitler, yaralanma üreten myofibroblastların özelliklerini almaya başladı. Bu dönüşüm, dayanıklı APOE4 taşıyıcılarından gelen önceki ipucuna da olası bir açıklama sundu: Myofibroblasts büyük miktarlarda fibronectin üretiyor. Araştırmacılar modellerindeki hücrelerin fibronectin üretmesini engellediklerinde amyloid birikmesi azaldı.
Araştırmacılar aynı zamanda bu hücresel geçiş için olası bir tetikleyici de buldu. APOE4 modellerinde bağışıklık molekülü TGF-beta üzerinden sinyal iletimi, perisitleri yaralanma durumuna yönlendirdi. Hücre modellerinde ve yaşlı farelerde bu sinyallemenin engellenmesi, perisitlerce sarılan damarların oranını geri getirdi.
TGF-beta verilerinin “özellikle ilginç” olduğunu söyleyen Melbourne yakınlarındaki Parkville’deki Florey Nörobilim ve Sağlık Enstitüsü’nden nörobilimci Abdel Ali Belaidi, bu proteinin perisitler üzerindeki APOE4 etkilerinin bir kısmını geri çevirmesi nedeniyle bunu öne sürüyor. Ancak TGF-beta’nın vücutta birçok görev üstlendiğini belirten Belaidi, onu güvenli biçimde hedef alacak bir ilaç geliştirmeyi zorlaştırdığını ekliyor.
Beynin damarlarındaki hasar yalnızca APOE4’ün Alzhimerle ilişkilendirildiği birçok yoldan biri. Diğer çalışmalar, bu gen varyantının iltihabı değiştirdiğini ve Alzhimerle ilişkili başka bir protein olan tau ile etkileştiğini gösterdi. Bu değişikliklerin tümünün nasıl birleşerek APOE4’ü Alzhimer hastalığına bu kadar güçlü biçimde bağladığı, tek bir çalışmanın çözemeyeceği daha büyük bir sır.
“Bir alan olarak hepimiz bir cevaba doğru ilerliyoruz,” diyor Blanchard.
1 kommentar
Utvikle ideen din med en kilde, spørsmål eller konstruktivt motargument.