•Max Planck Çok Disiplinli Bilimler Enstitüsü (Almanya, Göttingen) araştırmacıları, değiştirilmiş mRNA’ların proteinlere dönüştürülme sürecinde ribozomların zamanla yanlış okuma çerçevesine kayabileceği bir yönü ortaya koydu. Marina Rodnina ve Panagiotis Poulis önderliğindeki ekip, Nature Communications’da yayımladığı çalışmada bu hataların mRNA dizisi tasarımıyla büyük ölçüde nasıl önlenebileceğini gösteriyor.
Hücremizler proteinleri, mesajlaş RNA’yı (mRNA) seker kez üç “harf”te bir okuyarak üretir. Üç harften oluşan her gruba kodon denir ve her kodon proteinde bir amino asidi belirler. Aşıda kullanılan mRNA’lar da aynı makineyi kullanır: Sentetik mRNA hücrelere virüs proteininin üretilmesini söyler, bu protein bağışıklık sistemi tarafından tanınır ve koruyucu bir yanıt oluşturur.
Mevcut aşıların temel özelliklerinden biri, doğal mRNA yapı taşı olanüridin (U)’nin değiştirilmiş biçimi olan N1-metilpsüridin ile yer değiştirmesidir. Bu değişiklik istenmeyen bağışıklık aktivasyonunu azaltır ve verimli protein üretimini destekler; ancak ribozomin mRNA üzerinde ilerlemesini de etkileyebilir. Belirli dizilerde ribozom ara sıra bir harf ileri kayar, böylece ardından gelen tüm kodonların okunuşu değişir ve beklenmedik bir protein oluşur.
Araştırmacılar bu çerçeve kaymasının nedenini ve nasıl gerçekleştiğini çözdü, ayrıca önlenme yollarını belirledi. Mekanizmayı anlamak için insan hücrelerinde deneyleri, tamamen yeniden oluşturulmuş in vitro çeviri sistemiyle birleştirdi; böylece ribozomin nerede ve ne zaman kaydiğini tespit etti. Tek molekül floresan mikroskobu kullanarak bireysel ribozomları gerçek zamanda izledi ve kodonları okuyup ilgili amino asidi taşıyan transfer RNA’ların (tRNA) çerçeve kayması sırasında nasıl hareket ettiğini gözlemledi.
Bu yöntem tam tetikleyiciyi ortaya koydu: N1-metilpsüridin, ribozom üzerindeki mRNA ile tRNA etkileşimini kararsızlaştırarak RNA’nın bir nükleotid ileride yanlış okuma çerçevesine kayma olasılığını artırıyor.
“Önemlisi, çerçeve kaymasının yalnızca belirli mRNA dizilerinde gerçekleşmesi ve bunların önlenebilmesidir,” diyor Poulis. Araştırmacılar, U’nun N1-metilpsüridin ile yer değiştirmesi durumunda UUU C’nin kaygan bir dizi olduğunu belirledi. Proteinin kodlanmasını değiştirmeden diziyi değiştirmek—örneğin UUU C’den UUC C’ye—çerçeve kaymasını neredeyse tamamen ortadan kaldırdı.
“Çalışmamız, mRNA aşılarının ve terapötiklerinin tasarlanması için bir kural kümesi sağlıyor,” diyor Poulis. Çerçeve kaymasını teşvik eden dizilerden kaçınarak geliştiriciler istenmeyen çeviri ürünlerini azaltabilir, değiştirilmiş mRNA’nın avantajlarını ise koruyabilir. İlke yalnızca COVID-19 aşılarıyla sınırlı değil; diğer bulaşıcı hastalıklara karşı aşılar ve kişiselleştirilen kanser aşıları dahil olmak üzere diğer mRNA temelli uygulamalara da yayılıyor.
“Terapötik mRNA’lar için değişiklik seçerken iki şeye bakmamız gerekir: Bunların istenmeyen bağışıklık aktivasyonunu ne kadar etkili biçimde azaltması ve mRNA’nın ne kadar sadakatle çevrilmesi,” açıklıyor Rodnina. Değiştirilmiş mRNA’ların ribozomu nasıl etkilediğini anlamak, böylece bir sonraki nesil mRNA aşılarının ve terapötiklerinin tasarlanması için moleküler bir temel sağlıyor.
Panagiotis Poulis et al., “Recoding by N1-methylpseudouridine guides rational mRNA vaccine design,” Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-77796-3
最初のコメントを投稿しましょう
情報源、質問、または建設的な反論であなたの考えを深めましょう。