•Science Tokyo (Tokyo Institute of Technology) Tıp ve Diş Bilimleri Lisansüstü Okulunun Nöroloji ve Nörolojik Bilimler Bölümünden Dr. Mitsugu Yanagidaira, Dr. Tetsuya Nagata ve Dr. Takanori Yokota liderliğindeki bir araştırma ekibi, hem yüksek etki hem de güvenlik sağlayan bir nükleik asit tedavi platformu geliştirdi.
Nükleik asit ilaçları arasında yer alan antisense oligonucleotidler (ASOs), nörolojik hastalıklar da dahil olmak üzere önceki kadar kolay tedavi edilemeyen çeşitli hastalıkları tedavi etmek için umut verici bir platform olarak öne çıkıyor. Geçtiğimiz on yılda ASO ilaçları, kalıtsal amiotrofik lateral skleroz ve spinal kas atrofisi için dünya çapında onaylandı. Bu ilaçlar lomber ponksiyon yoluyla beyin omurili sıvısına (BOS) doğrudan verilerek beyni ve omuriliğe ulaşabiliyor.
Bu tür ASOs, vücutta belirli bir RNA’ya bağlanmak üzere tasarlanmış kısa, sentetik tek zincirli nükleik asit dizileridir. RNA’ya bağlanarak hastalık yapan proteinlerin üretimini durdurabilir, azaltabilir veya değiştirebilir. Hassas olmalarına rağmen güncel ASO tedavileri hem etkinlik hem de güvenlik açısından zorluklarla karşılaşıyor.
Araştırma ekibi, bu sorunları çözmek için heteroduplex oligonucleotide (HDO) ile PMO’yu ve tamamlayıcı RNA’sını birleştirip buna kolesterol bağlayarak Chol-HDO[PMO] adlı geliştirilmiş bir nükleik asit platformu tasarladı. Önceden geliştirdikleri PMO tabanlı heteroduplex oligonucleotidler (HDO’lar) Duchenne kas atrofisi fare modelinde iskelet ve kalp kasları ile kan-beyin bariyerini geçerek merkezi sinir sisteminde de etki gösterdiğini ortaya koymuştu.
“Bu çalışmada, heteroduplex oligonucleotide (HDO)’yı PMO ve tamamlayıcı RNA’sıyla birleştirip kolesterol ile konjugasyon yaparak Chol-HDO[PMO]’yu geliştirdik,” diye açıklıyor Yanagidaira. Bulgular 22 Aralık 2025 tarihinde Nature Communications dergisinde yayımlandı.
Araştırmacılar, kolesterol konjugasyonlu PMO/RNA HDO’nun (Chol-HDO[PMO]) fare modellerinde BOS’ya verilerek splicing ve translation-engelleme yeteneklerini test etti. Sonuçlar, Chol-HDO[PMO]’nun hem translation inhibisyonu hem de splice modülasyonunda geleneksel PS-MOE veya PMO kimyasına sahip ASOs’u geride bıraktığını ve güce kadar 16 kat artış sağladığını gösterdi. Terapötik etkiler ayrıca uzun süreliydi.
Chol-HDO[PMO], birçok güncel antisense ilacın yaygın sorunları olan akut neurotoksisite, kilo kaybı veya bağışıklık tepkileri gibi belirgin yan etki yaratmadı. Araştırmacılar aynı zamanda HDO mimarisinin içinde PMO ipliğinin alternatif kimyasal omcalarla değiştirilmesinin etkinliği belirgin biçimde değiştirdiğini de buldu. Bu bulgu, kimyasal yapının daha da iyileştirilmesiyle daha etkili ve güvenli tedavilerin geliştir thểlebileceğine işaret ediyor.
Mekanistik çalışmalar, Chol-HDO[PMO]’nun BOS’daki lipoproteinlere bağlanarak onları verimli taşıma vektörleri olarak kullanarak gücü artırdığını ortaya koydu. “BOS lipoproteinlerinin beyinde lipid taşınmasıyla ilişkili olduğu bilinmektedir; dolayısıyla bunların kullanılması terapötik ajanların merkezi sinir sistemine ulaşmasını artırabilir,” diyor Yanagidaira.
Platformun daha geniş etkisine değinen Yanagidaira, “Chol-HDO[PMO] uygun dizi tasarımıyla çok çeşitli genleri hedefleyebilecek şekilde tasarlanabileceğinden, merkezi sinir sistemini etkileyen birçok kalıtsal hastalık için etkili ve güvenli tedavi ilaçlarının geliştirilmesinde büyük potansiyel taşıyor,” diye ekliyor.
Bu araştırma, nörolojik hastalıklar için daha güvenli ve etkili tedaviler sunan yeni bir nükleik asit tedavi platformu için temel oluşturuyor.
“Bu çalışmada, heteroduplex oligonucleotide (HDO)’yı PMO ve tamamlayıcı RNA’sıyla birleştirip kolesterol ile konjugasyon yaparak Chol-HDO[PMO]’yu geliştirdik.”
Mitsugu Yanagidaira
“Chol-HDO[PMO] uygun dizi tasarımıyla çok çeşitli genleri hedefleyebilecek şekilde tasarlanabileceğinden, merkezi sinir sistemini etkileyen hiçbir kalıtsal hastalık için etkili ve güvenli tedavi ilaçlarının geliştirilmesinde büyük potansiyel taşıyor.”
Mitsugu Yanagidaira
Araştırma: Mitsugu Yanagidaira et al., Morpholino–RNA duplex exhibits robust, sustained, and safe steric-block antisense activity by intracerebroventricular and intrathecal injection, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-66765-x
Bu içerik Institute of Science Tokyo tarafından sağlanmaktadır.
Vær den første til at kommentere
Udbyg din idé med en kilde, spørgsmål eller konstruktivt modargument.