Fare Çalışmalarında Psilosibinin Birçok Etkisi Tekrarlanamadı

Mind & body

Benzersiz bir dizi özdeş deneyde beş laboratuvar, fantezi ilacı psilosibini farelere vererek hangi davranışsal etkilerin tekrarlanabilir olduğunu inceledi. Bulgular karışık, mütevazı ve geçici çıktı.

Angela Shang

UC Berkeley, UCSF ve Stanford araştırmacıları, bazı mantarlarda bulunan bir halüsinogen olan psilosibinin farelerde hangi davranışsal etkilerin tekrarlanabilir olduğunu görmek için paralel deneyler yürüttü.

İnsanlar ve hayvanlar üzerinde yapılan fantezi ilaçları deneyleri çelişkili sonuçlar üretmiş; halüsinogenlerin depresion ve PTSD gibi nörolojik veya davranışsal bozuklukların tedavisinde terapötik bir rolü olup olmadığı konusunda şüphe uyandırmıştır.

Bu ilaçların beyin üzerindeki etkilerini çalışmak için bir temel oluşturmak amacıyla, üç Körfez Bölgesi kurumu — UC Berkeley, UCSF ve Stanford Üniversitesi — beş laboratuvarın nörobilimcileri, psilosibinin fareler üzerindeki etkilerine ilişkin özdeş, paralel testler gerçekleştirdi. Amaç, ilacın hangi davranışsal etkilerinin çeşitli laboratuvar koşullarında tekrarlanabilir ve daha fazla çalışma değine sahip olduğunu belirlemekti.

Beş deneyden elde edilen verileri birleştikten sonra araştırmacılar, tek doz psilosibinden 24 saat sonra kalıcı bir davranışsal değişim bulunamadığını tespit etti. Fare ve insan deneylerinde uzun vadeli etkilerin raporlanmış olması rağmen, araştırmacılar farelerin bir gün sonraki yolculuğunun ardından kayda değer bir tekrarlanabilir kaygı veya depresyona benzer davranış azalması, korku tepkileri veya sosyal etkileşim üzerinde bir etki bulamadı.

Bununla birlikte, psilosibinin bazı akut etkileri tekrarlanabilirdi. Tüm laboratuvarlar, enjeksiyondan 10 dakika sonra farelerde artmış kaygı ve kaçınma davranışı ile birlikte bir korku ifadesinde azalma raporladı.

Araştırmacılar ayrıca psilosibinin yetişkin farelerde sosyal ödül öğrenmesi için kritik bir dönemi açıp açmadığını, daha önceki çalışmalarda raporlandığı gibi, test etti. Bu konuda bir kanıt bulamadılar.

“Deneylerimizde ve kullanılan dozlarımızda en azından kalıcı etkilerin bu davranışlar üzerindeki etkisi mütevazıydı, eğer bir etkisi varsa,” dedi makalenin ilk iki yazarından biri ve Berkeley doktora öğrencisi Odilia Lu. “Bu, gerçekten de çoklu laboratuvar işbirliklerinin önemini öne çıkarıyor; tek tek deneylerden gelen pozitif sonuçların, çoğu zaman küçük örneklem boyutlarıyla, literatürü yanlılaştırma riskini azaltarak gerçek etki boyutunu daha iyi ve doğru şekilde tahmin edebilmek için, tıpkı bu çalışma gibi.”

Buna rağmen araştırmacılar, sağlam ve tekrarlanabilir akut sonuçların, insanlarda çalışılması zor olan ilacın beyindeki nöronal devreleri nasıl etkilediğini anlama yönündeki ilk adım olduğunu söylüyor.

“İlk başta çok küçük klinik çalışmalar, psilocybin’in depresion ve PTSD gibi hastalıklar için potansiyel bir tedavi olabileceğini gösterdi; ancak şu ana kadar beynimizde gerçekten ne yaptığına dair çok, çok az şey biliyoruz,” dedi çalışmaya katılan laboratuvarlardan birini yöneten UC Berkeley nörobilim profesörü Stephan Lammel. “Psilocybin’in davranış üzerindeki gerçekten tekrarlanabilir etkilerini anladığımızda, mekanizmayı ve beynizde davranışı nasıl etkilediğini çalışabiliriz. Çalışmanın ardındaki fikir buydu.”

Bireysel deneylerin sonuçları ve birleştirilmiş bulgular, 2 Kasım tarihinde yayımlanan Nature Neuroscience dergisinde yayımlanacak.

Farelerde gelecekteki araştırmalar için yol gösterici

Araştırmacılar, bulguların araştırmacılar için yol göstericiler sağlamasını ve psilocybin’in tekrarlanabilir etkilerine — örneğin akut korku baskılaması — odaklanmayı teşvik etmesini, tekrarlanamayan etkiler, örneğin gelişmiş sosyalleşme gibi araştırmaların önemsizleştirilmesini umuyor.

Odilia Lu, UC Berkeley doktora öğrencisi, çalışmalarında kullandığı farelerden biriyle. O ve Berkeley meslektaşları, psilocybin’in fare davranışını nasıl etkilediğini belirlemek için deneyler gerçekleştirdi.

Odilia Lu’nun izniyle

“Psilocybin’in bu hayvanlarda akut etkiler göstermesi, bu hayvanların beyinlerinde bir şeylerin gerçekleştiğini kanıtlıyor,” beş laboratuvardan birini yöneten Berkeley moleküler ve hücre biyolojisi yardımcı doçenti Andrea Gomez şunu söyledi. “Beynin neresinde olduğu konusunda bir şey bilmiyoruz. Bu süreçte rol alan daha önemli beyin devreleri nelerdir ve bu özel devrelerin ileride ölçülebilir bir sonuca yol açıp açmadığı konuları, bence gerçekten büyük sorular.”

Paralel çalışmalar özdeş protokoller uygulasa da, laboratuvarlara ait bulgular genellikle istatistiksel anlamlılık bakımından farklılık gösteriyor ve bu durum, psikedelik ilaçların verilmesi durumunda tekrarlanabilir sonuçlar elde etmenin ne kadar zor olduğunu ortaya koyuyor. Birleşik veriler depresyon üzerinde kalıcı etkiler göstermese de, örneğin laboratuvarlardan ikisi, antidepressanların farelere etkisi değerlendirilirken sıkça kullanılan iki ölçümenden birinde anlamlı bir etki gözlemişti.

Bu durum, aslında psilocybin’in insanlarda tedavi potansiyelinden çok, bu ölçümlerin farelerde depresyonu değerlendirme konusundaki uygunluğu hakkında daha fazla şey söylüyor olabilir. Fareler, suyla dolu bir havuza konulduklarında, sanki umitlarını kaybetmişler gibi, daha kolay yüzmeyi bırakırlarsa depresyonda sayılırlar.

“İnsanlarda depresyonu tedavi etmede psilocybin’in en umut verici olduğu görülüyor, bu yüzden depresyona odaklanmaktan vazgeçmemiz gerektiğini düşünmüyorum,” dedi Lu. “Farelerde depresyonu ölçmek için kullandığımız davranışsal görevlerin çoğu, gerçekten karmaşık olan insanı yakalayamıyor.”

Halüsinojenlere yönelik insan yanıtını öngörmenin karmaşıklığı, psychedelics alanında iyi biliniyor — bu durum sıkça “set and setting” (zihin durumu ve ortam) olarak adlandırılıyor; etkiler bir kişinin zihin durumuna ve sosyal ortama bağlı. Konsorsiyumun araştırma protokolü, beş bağımsız deney kullanarak, farklı kurulumlarda, farklı kişilerle ve farklı müdahalelerle tekrarlanabilen etkilerin neler olduğunu ve nelerin olmadığını ortaya çıkarmak üzere tasarlanmıştı. Lammel, Gomez ve Lu, psychedelics çalışan araştırmacıların paralel çalışmalarını yaygın biçimde benimsemeleri gerektiğine inanıyor.

“Bu, alan için acil bir çağrı,” dedi Lammel. “Heyet, psikedelik ilaçlara dair heyecanı anladığımızı ve insanlarda terapötik etkilerini gördüğümüzü gösteriyor; ancak bu sorunu çözmek ve bu ilaçların sahip olması muhtemel potansiyelden gerçekten yararlanmak için hepimiz bireysel değil, bir grup olarak birlikte çalışmalıyız.”

“Güvenli ve etkili bir şekilde psikedelik kullanımının yolu budur,” laboratuvar ortamında hastalarla da çalışan bir UCSF psiyatristi olan ortak yazar Vikaas Sohal ekledi. “PSikedelikle ilgili abartının bilimden ileri gitmesi durumunda, tüm alanın geriye atılmasına yol açabilecek olumsuz sonuçlar ortaya çıkma riski var. Bu yüzden bu maddelerin nasıl çalıştığını ve etkilerinden hangilerinin sağlam ve tekrarlanabilir olduğunu anlamak için alanlar ve kurumlar arasında işbirliğiyle çalışmak bu kadar kritik.”

Tekrarlanabilirlik sorunu

Bilimsel bulguların tekrarlanabilirliği konusu, Ulusal Sağlık Enstitüleri’nin (NIH) direktörü Jay Bhattacharya’nın yakın zamanda Science dergisinde yayımladığı bir yazıda, öne çıkan bulguları bağımsız olarak tekrarlamaya çalışan araştırmacıları desteklemenin kritik önemine işaret etmesi nedeniyle özellikle güncel bir konudur.

Andrew Gomez, moleküler ve hücre biyolojisi yardımcı doçenti, laboratuvarında yürütülen beş paralel denemeden birini gerçekleştirdi. Brandon Sanchez Mejia for UC Berkeley

Paralel deneme fikri, Stanford nörobilimci Robert Malenka tarafından ortaya atıldı; Malenka, alandaki beş araştırmacıdan daha yardım istedi: Berkeley’den Lammel ve Gomez, UCSF’den Sohal ve Mazen Kheirbek ile Stanford’dan Boris Heifets.

Lammel’e göre, konsorsiyum üyeleri, psikedelik araştırma alanındaki karmaşanın büyük kısmını farklı protokoller, farklı dozlar ve farklı analizlerle farklı bireysel çalışmaların yaygınlaşmasına bağlıyor; bu da karşılaştırmayı zorlaştırıyor. Bu durum, çalışmaların birçok sonucunun tekrarlanamadığı gerçeğiyle daha da kötüleşiyor — dergiler nadiren olumsuz sonuçları yayımlar ve olumlu sonuçlar akademik kadrolaşmaya (tenure) yol açmaz.

“Geçen yıl makalemiz bioRxiv’e (bir ön baskı sunucusu) yerleştirildikten sonra, bence bu, bu davranışlardan bazılarını yeniden üretemeyen birçok başka grubun kendine güvenmesini sağladı,” dedi Gomez.

Gomez’in “fısıldama ağı” olarak tanımladığı, yayınlanmamış sonuçlara karşı koymak için konsorsiyum üyeleri, hem yeniden üretilebilir hem de üretilemez sonuçlarını yayımlamayı planladı. Birlikte, dört yıllık proje için anonim bir bağışçının mali desteğini sağladılar. Laboratuvarlar, psilocybin kullanımı için federal onayı almak bir yıl harcadı ve deneyler 2022’de başladı.

“Yapı çok benzersiz ve muhtemelen akademide bu yaklaşımın, psikedeliklerin neyin yeniden üretilebilir etkileri olduğunu anlamak için alındığı ilk zaman,” dedi Lammel. “Bunu yaparak, muhtemelen daha doğrudan gerçekten önemli olan şeye, yani psilocybin’in terapötik potansiyeline ve anlamak istediğimiz mekanizmasına ulaşmak için çok fazla zaman kazanacağız.”

Gomez, beş laboratuvardan gelen sonuçların değişkenliğinin, davranışsal nörobilim araştırmalarının bağlamın önemli olduğunu defalarak göstermesi göz önüne alındığında, onu şaşırtmadığını söyledi.

“Psikedeliklerin geleneksel tıbbi kullanımında, ilacı deneyen kişi bir topluluk içinde olur ve yolculuktan sonra topluluklarına geri döner ve etkileşime girer. İyileşme parçası, bütünleştirme parçasına bağlıdır,” dedi Gomez, Laguna Pueblo kabilesinin bir üyesi. “Binlerce yıldır işe yarayan bir Yerli metodolojiyi, Batı tipinde bir yapıya nasıl uydurabiliriz?”

Geleneksel bağlam, Batı tıp ortamında yeniden üretmek zor ise, bir hayvan deneyinde yeniden üretmek daha da zordur. “Kırmızı önlük giymenin fare karşılığı nedir?” diye sıklıkla laboratuvarında şaka yapar.

“Milyonlarca yıllık evrimle insanlardan ayrılan bir hayvanda, bir yolculuğun halüsinatorik yönlerini nasıl modelleyebilirsin? İnsanların yaşadığı gibi üst düzey bilişsel değişiklikleri nasıl modelleyebilirsin?” dedi Gomez.

Hayvan davranışındaki değişkenlik sorunu

Bes deneyde, psilocybin enjekte edilen farelerde (vazifesi başına 2 miligram) evrensel davranış olarak baş sallama gözlemlendi. Artmış kaygı ve açık alanlardan kaçınma da tekrarlanabilir etkilerdi. Bu belirtiler halüsinasyon görüyor olmalarındandı mı?

Paralel deneylerden birini laboratuvarında yürüten nörobilim profesörü Stephan Lammel. Christian Lüscher

Önceki çalışmalarda bildirilen diğer davranışlar, çeşitlilikler olsa da bes deney boyunca tekrarlanamadı.

İstatistiksel bir analizle araştırmacılar, farklı laboratuvarlarda görülen sonuç farklarını her laboratuvarın araştırma protokolündeki kaçınılmaz çeşitlilmelere izledi: muamele eden kişinin cinsiyeti, farelerin muameleye alışma süresi, farelerin satın alındığı şirketler, deney kapatıcılarının boyutu ve hilaçların verildiği günün saati. Sonuç olarak, bu değişkenlerin psilocybin’in etkileri üzerinde, bes laboratuvar boyunca ölçülen, bir etkisi olduğu gösterilmedi.

Gomez, farelerin psilocybin’e fizyolojik tepkilerini çalışmayı sürdürerek, özellikle beynin ön korteksindeki, etki ettiği sinir ağlarını açığa çıkarmayı hedefliyor. Lammel ise psilocybin’in tekrarlayan dozlarının etkilerini araştırmayı düşünüyor.

“Daha geniş hikaye, psilocybin araştırmalarına başından itibaren tekrarlanabilirliği yerleştirmenin önemi,” dedi Lammel. “Fare çalışmaları, psilocybinlerin terapötik olarak nasıl çalışabileceğine dair anlayışımızı besliyor, dolayısıyla laboratuvarlar boyunca geçerliliğini koruyan bulguların hangileri olduğunu belirlemek esastır. Berkeley, UCSF ve Stanford arasındaki işbirliğimiz bu ilkeyi hayata geçiriyor ve temel araştırmanın diğer alanlarına da uzanabilecek bir model sunuyor.”

İlgili Bilgiler

• Fare davranışı üzerindeki psilocybin etkilerinin çok kurumlu bir soruşturması (Nature Neuroscience)
• Stephan Lammel’in laboratuvar web sitesi
• Andrea Gomez’in laboratuvar web sitesi
• Doğrulama, keşfi anlamlı kılıyor (Science)

Görsel Kaynağı: UC Berkeley News

Yaşlılığa sürüklenmek: Psychedelikler yaşlanan beyni koruyabilir mi?

Görsel Kaynağı: UC Berkeley News

Bir nörobilimci beyninizin psychedelikler altındaki durumunu 101 saniyede anlatır

Görsel Kaynağı: UC Berkeley News

UC Berkeley’nin toplumda psychedeliklere dair yeni anketinden beş önemli bulgu

Görsel Kaynağı: UC Berkeley News

Mısır’ın psychedelic mavi nilüferini araştırmak: antik büyünün modern bilimle buluştuğu yerde