Dünyanın en kritik halk sağlığı tehditlerinden biri olarak gösterilen antimikrobiyal dirençe yol açan bakterilere karşı mücadelede, Singapur’daki Nanyang Teknoloji Üniversitesi (NTU) bilim insanları öne çıkan üç hassas noktayı ortaya koydu. Araştırmacılar, dirençli bakteri türlerinin hayatta kalması için ihtiyaç duyduğu enerji üretimini engelleyen bir bileşik geliştirdi, virüslere (bakteriyofajlara) karşı verdiği savunma mekanizmasını çözdü ve rakip bakterilere toksin püskürtmek için kullandığı mikroskobik silahın yapısını açığa çıkardı. Bu bulgular, antimicrobial dirençli bakterileri hedef alan yeni tedavi yaklaşımlarının yanı sıra bu bakterilerin etkisiz hale getirilmesine yönelik yenilikçi yolları da işaret ediyor.
Enerji üretimi durdurularak bakteri öldürülüyor
Mikroorganizmaların bağışıklık sistemi zayıflamış hastaları enfekte etmesi, dirençli fırsatçı patojenleri özellikle endişe verici kılıyor. Örneğin, Mycobacterium abscessus adı verilen bu bakteri, kistik fibrozis hastalarında ağır akciğer hastalığına yol açıyor ve yaygın kullanılan pek çok antibiyotiğe doğal olarak dirençli. Bu bakterinin neden olduğu enfeksiyonları tedavi etmek için NTU Biyoloji Bilimleri Fakültesi’nden Profesör Gerhard Grüber önderliğindeki araştırma ekibi, bakteri hayatta kalması için gereken enerjini üretemez hale getiren bir bileşik geliştirdi.
Bileşik, M. abscessus’un elektron taşıma zincirinde yer alan ve hücrelerin metabolik süreçlerini çalıştırmak için kullandığı adenosin trifosfatın (ATP) üretiminden sorumlu proteinlerden oluşan bir dizi içinde kritik rol oynayan bir enzimi engeller. Bilim insanları, soğuk elektron mikroskobu kullanarak bu enzimdeki, substratın bağlandığı ve enzin aktivitesinden sorumlu olan bölgeyi tespit etti. Ardından geliştirdikleri bileşik, bu cebe oturanak enzivi susturdu.
M. abscessus’un sitokrom bcc oksidadının yapısı tür özgül olduğu için yeni bileşik yalnızca bakteriye hedef alıyor ve insan hücreleri için toksik değil. Bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde kullanılan antibiyotik clofazimin ile kombinasyon halinde kullanıldığında, yeni bileşik M. abscessus’u öldürmede etkili oldu: Dört gün içinde bakteriel sayısı belirgin ölçüde azaldı.
“Hayatın para birimi olan ATP, M. abscessus için antibiyotiklere karşı savunma mekanizmaları dahil olmak üzere hayati süreçler için enerji sağlar. Dolayısıyla ATP üreten elektron taşı zincirini susturmak, bakterinin de etkisiz hale getirildiği zor tedavi edilen M. abscessus enfeksiyonları için potansiyel bir tedavi yaklaşımıdır.”
Profesör Gerhard Grüber, araştırmanın yazışma sorumlusu
Araştırmacılar bulgularını Nature Communications dergisinde yayımladı. Buluş için patent başvurusu yapıldı ve araştırmacılar bileşiği lisanslamak amacıyla Amerika Birleşik Devletleri merkezli Hsiri Therapeutics ilaç şirketiyle çalışıyor.
Bakteriyofajlarla bakterilerin ele geçirilmesi
Araştırmacılar yeni antibiyotикler geliştirmenin yanı sıra, M. abscessus enfeksiyonlarının tedavisinde olası bir çözüm olarak bakteriyofajlar adı verilen virüslere de yöneldi. Bu bakteriyofajlar bakteriye bürünür ve çoğalması için kendi makinalarını ele geçirir; sonunda bakteriler patlayarak yeni oluşan virüsleri serbest bırakır.
Singapur Bilim, Teknoloji ve Araştırma Ajansı (ASTAR) ile NTU’dan araştırmacıların yürüttüğü bir diğer çalışma, M. abscessus’un bu virüslere karşı nasıl savunma sağladığını ortaya koydu. Bulgular, faj terapilerinin M. abscessus enfeksiyonlarını etkili biçimde tedavi ederken direncin gelişimini en aza indirerek optimize edilmesinin yollarına ışık tutuyor.
M. abscessus iki varyantta bulunur: pürüzsüz ve pürüzlü. Pürüzsüz varyant, dış yüzeyinde glikopeptidolipitler adlı lipidler üretir ve yuvarlak koloniler oluştururken, pürüzlü varyant bu glikopeptidolipitlerden yoksundur ve karniyobar şekline benzer düzensiz koloniler meydana getirir. Pürüzsüz varyanta kıyasla pürüzlü varyant daha ağır hastalık yapar ve tedavisi daha zor olur.
Araştırmacılar, “pürüzsüz” M. abscessus suşlarını onları hedef alan bakteriyofajlarla tedavi ederek bu mekanizmayı keşfetti. Tedavi sonrasında bakterilerin pürüzlü varyantlarının ortaya çıktığını gözlemlediler. Pürüzlü suşlarda, glikopeptidolipitlerin sentezi ve bakterinin yüzeyine taşınması için gerekli enzimleri kodlayan genlerde mutasyonlar tespit edildi.
Bilim insanları, glikopeptidolipit kaybının fajların bakteriye bağlanıp saldırmasını engelleyebileceğini öne sürüyor. Diğer bazı durumlarda ise bakteriler pürüzsüz kalırken virüs direnci geliştiriyor; bu kez farklı yüzey ile ilgili genlerde mutasyonlar gelişiyordu.
“Bu bulgular, faj tabanlı terapilerin geliştirilmesindeki önemli bir zorluğu ortaya koyuyor. Fajlar bakterileri etkili biçimde yok edebilse de, ‘pürüzlü’ formda görüldüğü gibi enfeksiyonları tedaviyi daha da zorlaştırabilir.”
Profesör Pablo Bifani, NTU Lee Kong Chian Tıp Fakültesi bilim insanı ve araştırmanın yazışma sorumlusu
“Araştırmalarımıza dayanarak hem pürüzsüz hem de pürüzlü varyantları hedef alan bakteriyofaj karışımlarının kullanımı, M. abscessus’un virüslere karşı direnç gelişme olasılığını azaltabilir.”
Profesör Pablo Bifani
Tehlikeli bakterilerin silahları sökülüyor
Antibiyotiklere yüksek derecede dirençli başka bir fırsatçı patojen olan Pseudomonas aeruginosa, bağışıklığı baskılanmış, hastanede yatan ve kritik hastalıkları olan hastalarda kronik enfeksiyonlara yol açar. Bu bakterinin silahlı kuvvetlerindeki önemli unsurlardan biri, Type VI Salınım Sistemi (T6SS) olarak adlandırılır; bakteri bu silahı bir mızrak atıcı gibi kullanarak toksinleri rakip bakterilere ve konak hücrelere püskürtür.
Bu sistem, rekabetçi mikroorganizmaları ve bağışıklık hücrelerini yok ederek bakterinin konağı daha etkili biçimde yerleşmesini sağlar. NTU ve Imperial College London’dan araştırmacılar bu mikroskobik silahın yapısını ve toksinleri nasıl yüklediğini keşfetti.
Biyokimyasal analizler ve soğuk elektron mikroskobu kullanan araştırmacılar, T6SS’in adım adım bir süreçle oluştuğunu buldu. Toxinler önce Hcp adlı bir protein tarafından yakalanır; beş ek Hcp proteini ise toksini sararak bir halka oluşturur. Toksinle yüklenmiş her halka, toksinin merkezde yer aldığı bir uçan diske benzer. Bazı durumlarda daha büyük bir toksini tamamen kapatmak için iki halka gerekebilir.
Yüklenmiş halkalar üst üste dizilerek uzun bir tüv oluşturur. Sistem kasıldığında tüv, bir mızrak gibi dışarıya fırlatılır ve toksin yükünü hedef hücreye ulaştırır. Tüv farklı toksinleri taşıyabildiği için tek bir püskürtme olayı birden fazla bileşenin karışımını iletebilir.
“Bu bakteri yalnızca tek bir toksin fırlatmaz. Bir kokteyi toksini mikroskobik bir mızrak atıcıya yükler ve tek bir vuruşla püskürtür; böylece vücutta normalde yaşayan yararlı bakteriler dahil olmak üzere farklı hedeflere, konağın kendi savunma hücrelerine saldırebilir.”
Profesör Alain Filloux, araştırmanın ortak yazışma sorumlusu
Araştırmacılar, zararsız bakterilerin de T6SS ile toksinlerle yüklenerek antimikrobiyal dirençli bağırsak patojenleri gibi istilacı bakterilere karşı savaşması için mühendislik yoluyla değiştir thểbileceğini belirtiyor.
“Bu çalışmanın heyecan verici yanı, now bir bakteri toksininin T6SS’in yapı taşlarının içinde fiziksel biçimde nasıl yakalanıp kapatıldığını neredeyse atomik çözünürlükte görebilmemizdir. Soğuk elektron mikroskobundan elde edilen yüksek çözünürlüklü 3D görüntüler, toksin yüklemenin pasif bir süreç değil, salınım tüvünün kargo etrafında oluştuğu son derece organize bir yolak olduğunu ortaya koyuyor.”
Prof. Tiago Dias da Costa, Imperial College London
Araştırmalar ve yayınlar
Bu üç çalışmanın bulguları Nature Communications, Proceedings of the National Academy of Sciences ve Nature Microbiology gibi saygın dergilerde yayımlandı. Araştırma ekibi, bu mekanizmaların anlaşılmasının yalnızca hücre biyolojisinin temel bir prensibini ortaya çıkarmakla kalmayıp, aynı zamanda bu sistemlerin ileride nasıl bozulabileceği veya farklı amaçlar için yeniden kullanılabileceğine dair yeni yollar işaret ettiğini vurguladı.
İlk yorumu siz yazın
Fikrinizi bir kaynak, soru veya yapıcı karşı görüşle geliştirin.