Yaşlı Sıçanlarda Karaciğer Fonksiyonunu Geri Getirir ve Alzheimer ile İlişkili Protein Seviyesini Yarıya İndirir

Pcar, kanımızdan maddeleri temizler ancak bu sistemin bir bölümü yaşlanmayla birlikte daha az verimli hale gelir.

Bilim insanları, şimdi yaşlı farelerde kaybedilen bu işlevin bir kısmını deneysel bir ilaçla geri kazandı ve Alzheimer hastalığı ile ilişkilendirilen bir protein parçasının kan düzeyini ikiye indirdi.

İlaç aynı zamanda kolesterolü de düşürdü. İkinci bulgudan sonra araştırmacılar, ilacın komşu karaciğer hücreleri arasındaki iletişimi geri kazandığını keşfetti.

Güney Kaliforniya Üniversitesi araştırmacılarının liderliğini yaptığı çalışma, Alzheimer hastalığı olan insanların beyinlerinde plak olarak birikebilen protein parçalarına odaklandı. Amiloid-beta olarak adlandırılan bu parçalar aynı zamanda kanda dolaşır ve karaciğer onların uzaklaştırılmasına yardımcı olur.

Bu nedenle yaşlı karaciğerin temizleme kapasitesinin geri kazandırılması, dolaşan amiloid-beta düzeyini düşürebilir ve hastalık riskini etkileyebilecek yaşlanmanın bir sonucuna yaklaşabilir.

“Yaş, geç başlangıçlı Alzheimer hastalığının tek en büyük risk faktörü,” ilk yazar ve USC karaciğer araştırmacısı Sam de Leve ScienceAlert’a söyledi.

Araştırmak için ekip, maddelerin onları işlemekten sorumlu hücrelere nasıl ulaştığını inceledi. Kandaki amiloid-beta’nin büyük bir kısmı, taşıdığı yağ partiküllerine bağlı olarak yol alır. Büyük partiküller, karaciğerin küçük kan damarlarını döşeyen hücrelerin mikroskobik açıklıklarından geçerek ana çalışma hücreleri olan hepatositlere ulaşmak zorundadır.

Damarı döşayan hücreler yaşlandıkça bu açıklıklar küçülür ve azalır. Araştırmacılar, bu açıklıkların yeniden açılmasının hepatositlerin amiloid-beta’yi kandan toplayabilmesine yardımcı olacağını düşündü.

Farelere iki haftası boyunca günlük olarak cinaciguat adlı deneysel bir ilaç verdiler; tedavi görmemiş yaşlı farelerle ve dört aylık hayvanlarla karşılaştırdılar.

İlaç açıklıkları geri kazandı. Protein parçasının bir formu olan amiloid-beta 40’ın kan düzeyi ikiye indi ve gençlik düzeyine döndü.

“Kötü kolesterol” olarak yaygın olarak adlandırılan kolesterol taşıyan partikül olan LDL de düştü. Ancak LDL partikülleri, damarın döşemesinin açıklıkları kaybedildiğinde bile geçebilecek kadar küçüktür. Bu geçitlerin yeniden açılması bu sonucu açıklayamazdı.

Ekip, ilacın hücreler arası iletişimi de etkileyip etkilemediğini inceledi. Genç ya da yaşlı farelerin damar içini saran hücrelerinden bir gece boyunca büyütüldüğü sıvıyı topladı, ardından bunu genç farelerden alınan hepatositlere ekledi.

Genç hücrelerden alınan sıvı, LDL alımını destekledi. Yaşlı hücrelerden alınan sıvı ise sıradan kültür ortamından daha fazla destek sağlamadı. Ancak yaşlı bağışçı farelere cinaciguat verildiğinde, hücrelerinden alınan sıvı alımı tekrar destekledi.

Fluoresan etiketli LDL ile maruz bırakılan fare karaciğer hücreleri. Alım sıradan kültür ortamında (sol) düşük, önce genç karaciğer kan damarı hücreleriyle maruz bırakılan ortamda (orta) artar ve yaşlı hücrelerle maruz bırakılan ortamda (sağ) düşük kalar. Hücre çekirdekleri mavi görünür. (DeLeve laboratuvarı)

Tedavinin, hepatositlerin özelleşmiş işlevlerini sürdürmelerine yardımcı olan bir mesajı geri getirdiği görüldü. De Leve bunu Aslan Kral‘deki bir sahneyle karşılaştırdı: Babasının ölümünden sonra Simba, kral olacağı gelecekten kaçar; babası Mufasa, ruhu içinde ona görünene kadar.

“Aslan Kral‘de Mufasa’nın Simba’ya ‘Kimsin, hatırla’ demesi gibi,” dedi de Leve.

Karaciğerde, bu hatırlatma HB-EGF adlı bir büyüme faktörü aracılığıyla geldi; hücre davranışını etkileyen bir protein olan HB-EGF. Yaşlı damar içini saran hücreler hâlâ ön formunu üretiyordu, ancak çözünür sinyalin algılanabilir miktarlarını salıvermiyordu. Cinaciguat bu salıvermeyi geri getirdi.

HB-EGF hepatositlere doğrudan eklendiğinde, LDL ve amiloid-beta alımlarını iyileştirdi. Engellendiğinde ise genç hücrelerden alınan sıvının sağladığı yararlar ortadan kalktı.

Hepatositler başka bir ipucu sundu. Bu maddeleri yakalayan iki protein, yaşlı hücrelerde toplam miktar olarak benzer düzeyde mevcuttu, ancak her birinden hücre yüzeyinde, çalıştıkları yerde daha azı vardı. Tedavi bu yüzey düzeylerini geri getirdi.

Sonuçlar, araştırmacıların bu bağıntıyı doğrudan kuramamış olsa da, HB-EGF’in bu değişimdeki rolünü destekliyor.

De Leve, damar içini saran hücrelerin geri getirilmesinin hem büyük moleküller için geçitleri yeniden açtığını hem de hepatositlerle iletişimleri tazelediğini açıkladı.

“Gençlikde hepatosit, dolaşımdaki uygun LDL kolesterol ve amiloid beta seviyelerini korumada uzmandır; ancak yaşlanmayla birlikte hepatosit bu maddeleri temizlemede daha az verimli hale gelir,” diye belirtti de Leve.

Sinirin korunup korunamayacağını iyileşen karaciğer temizlemesinin sağlayıp sağlamayacağı belirsizdir. Önceden fareler üzerinde yapılan araştırmalar, karaciğerde üretilen amiloid ile sinirde meydana gelen değişimler arasında bağlantı kurmuştur.

Bu çalışma, sağlıklı yaşlanmayı inceledi ve farklı deneylerde her koşul için altıya kadar üç bağımsız biyolojik numune kullandı. Tedavinin sinirdeki plakları azalttığını, belleği iyileştirdiğini veya Alzheimer’ı önlediğini kanıtlamadı.

Araştırmacılar, yaklaşımın sıradaki aşamada Alzheimer hastalığı için bir hayvan modeli üzerinde denenmesi gerektiğini söylüyor. İnsan tedavisinin geliştirilmesi, ayrıca ilgili ilaçların etkinliği ve güvenliği üzerine daha fazla araştırmayı gerektirecek.

Araştırmamanın sonuçları Journal of Biological Chemistry dergisinde yayımlandı.

Bu makale Rebecca Dyer tarafından doğrulandı ve Rebecca Dyer tarafından düzenlendi. Sürecimize özen duysak da, yalnızca insanız. Bir hata fark ederseniz, lütfen bize bildirin.