Mikroplarda Renal Kanser İlaç Fabrikasına Dönüşen Probiyotikler Tümörlerin Yüzde 43’ünü Yok Etti

Milyonlarca insanın hayatını kaybetmesine neden olan kanserin tedavisinde çığır açabilecek yeni bir yaklaşım, probiyotik bakterilerin tümör içine kurduğu mikro ilaç fabrikalarıyla ortaya kondu. Columbia Üniversitesi bağışıklık uzmanı Nicholas Arpaia liderliğindeki ekip, bağırsak sağlığını desteklemek için kullanılan Escherichia coli Nissle 1917 adlı patojen olmayan bir probiyotik suşunu, kemoterapi ilacını tümörün içinde üretmek ve aynı zamanda bağışıklık sistemini kansere karşı seferber etmek üzere yeniden programladı. Farelerde yapılan deneyde, tek doz enjeksiyonla uygulanan tedaviyle yedi kolorektal (bağırsak) tümörden üçü – yani yüzde 43’ü tamamen kayboldu.

Kemoterapi ve immunoterapinin sınırlarını aşmayı hedefleyen bu çalışma, kanserin en zorlu mücadele alanlarından biri olan “hedefi seçme” sorununa yenilikçi bir çözüm sunuyor. İlaçların tümörü etkilerken sağlıklı dokuya verdiği zararı azaltan sistem, hem kemoterapi hem de immunoterapinin güçlü yönlerini bir araya getiriyor.

Kemoterapi ve Immunoterapideki Hassasiyet Sorunu

Kemoterapi, agresif kanserle mücadeledeki en etkili yöntemlerden biri olsa da, vücudun içinden dolaşırken hedeflediği hücrelerle etraflarındaki sağlıklı dokuyu ayırt etmede pek başarılı değil. Benzer biçimde, bağışıklık sistemini kötü huylu hücrelere karşı koşturuyan immunoterapi de sağlıklı dokulara saldırmış ve vücutta tehlikeli düzeyde iltihaba yol açarak sistematik toksisiteye neden olabiliyor.

Kanser, vücudun kendi hücrelerinden doğduğu için tümörü doğrudan hedef alırken sağlıklı dokuyu zarar vermemek, hastalığın o kadar çok çeşidi içinde mücadele edilen en zor kısım olmuş. İşte yeni yaklaşım, probiyotik bakterileri küçük ilaç fabrikalarına dönüştürerek tümörün içine yerleşmek ve kemoterapi üretirken aynı zamanda bağışıklık sistemini kansere karşı toplama dayandırılıyor.

Mikro İlaç Fabrikalarının Kurulumu

Ekip, bakterinin istenilen yere gidip gitmeyeceğini test etmekle başladı. Deney farelerinde kolorektal tümörler oluşturduktan sonra farelere bakterileri enjekte etti ve bakterilerin kısa sürede önemli organlardan kaybolduğunu gözlemledi. Tümörleri incelediklerinde ise beş gün içinde her gram tümör dokusunda milyarın üzerinde bakteri hücresinden oluşan dev kümelenmeler tespit edildi.

Bakteriler bir de programlanabiliyordu: Nüfusları belirli yoğunluğa ulaştığında patlayıp içeriklerini etraflarındaki tümör dokusuna salan “eşzamanlı lizis devresi” ile mühürlediler. Böylece ekip, mikropları içine boşalacak bir yükle doldurmak istedi.

Bakterileri cytosine deaminase adlı bir enzim üretmesi için düzenlediler. Bu enzim, nispeten toksik olmayan 5-fluorocytosine (5-FC) adlı bir bileşik karşılaştığında tepkimeye girerek 5-FU’yu oluşturuyor; ki bu da bahsedilen kolorektal kanser kemoterapi ilacı. Bakterilerin tümörü yerleşmesi, araştırmacıların ise 5-FC’yi ayrıca vermesi planlandı. Prodrug yalnızca tümör içindeki bakteri enzimine rastladığında kanserle mücadele eden bileşkene dönüştürülecekti.

Bu sistem, derinleşen tümör bağışıklık bilimi ve ortaya çıkan biyomarkerlerle birlikte, çeşitli kanser türlerinde tümör heterojenliğini, toksisiteyi ve tedavi direncini aşmak için son derece uyarlanabilir, hedeflenmiş ve sinerjik bir yaklaşım sunarak kemoterapötik-immunoterapi ilerlemesine yardımcı olmalıdır.

Araştırmacılar

Sağlıkta Karşılaşılan Pürüzler ve Çözümleri

Başlangıç deneyinde, geleneksel 5-FU tümör büyümesini yavaşlatırken farelerin yaklaşık yüzde 7’si kilo verdi – bu da sistematik toksiteden bir işaretti. Bakterisel sürüm uygulandığında ise bu sorun geriledi; ancak başka biri ortaya çıktı: Tedavi tümörleri pek küçültmedi.

Araştırmacılar konuyu araştırdı ve mikro ilaç fabrikalarında önemli bir kusur buldu: bakteriler, üretmeleri için programladıkları kemoterapiyi yok ediyordu. E. coli doğal olarak 5-FU’yu çok daha az toksik bir bileşkene parçalayan preTA adlı genler taşır. Yani düzenlenmiş bakteriler 5-FC’yi başarıyla kemoterapiye dönüştürse de, onu neredeyse anında etkisizleştiriyordu.

Araştırmacılar bu kez preTA genini sildiler ve tedavi önemli ölçüde daha iyi çalıştı. Ancak başka bir sorun kendini gösterdi: Yerel kemoterapi tümörlerin içinde T hücreleri ve doğal katil hücreler gibi kanserle mücadele eden bağışıklık hücrelerini aktive ediyordu; ama aynı zamanda tümörler de düzenleyici T hücrelerinde artış ve bağışıklığı baskılayan PD-L1 proteini dahil olmak üzere kendi savunmalarını kuruyordu.

Bunun üzerine araştırmacılar tekrar bakteri düzenleme tahtasına döndü. Bu kez, 5-FC’yi 5-FU’ya dönüştüren yükün yanı sıra E. coli’ye iki bileşik daha üretmesi için programladılar: Kanserle mücadele eden bağışıklık hücrelerini savaşa seferber ettiren bir IL-15 superagonisti ve tümörlerin bağışıklık saldırısını baskılamak için kullandığı frenlerden birini ortadan kaldıran bir nanobody.

Deney Sonuçları ve Beklenmedik Etkiler

Sonuç, ciddi üçlü bir darbe indiren küçük bir mikrop oldu: Tümörün içinde doğrudan üretilen kemoterapi, bir bağışıklık uyarıcısı ve yerel biçimde bağışıklık noktası bloklaması. Kurulan tümörde established kolorektal tümörlü farelerde, bakterilerin tümöre doğrudan enjekte edilmesi ardından 5-FC dozlarının verilmesiyle, ya yalnızca bakterisel immunoterapi ya da kemoterapiden tek başına çok daha iyi tümör kontrolü sağlandı.

Yedi tümörden üçü – yüzde 43’ü tamamen kayboldu. Ayrıca etkilerin yalnızca etkilenen tümörle sınırlı kalmadığına dair işaretler de vardı. Araştırmacılar bazı farelerin vücudunun her iki tarafına da tümör dikti, ancak yalnızca bir tarafını tedavi etti. Tedavi edilen tümör yanıt verdi; inanılmazıysa tedavi edilmeyen tümörün büyümesinin de belirgin şekilde yavaşlamasıydı. Araştırmacılar tedavi edilmeyen tümörü incelediklerinde mühendislik bakterilerinin izini bile tespit edemedi – bu da tedavinin kansere karşı daha geniş bir bağışıklık tepkisi uyandırdığını gösteriyor.

Elbette bu tedavi insanlarda kullanılmadan önce uzun bir yol var. Bu, yapay biç dikilen tümörlü farelerde yürütülen küçük bir deneydi ve tedavinin büyük kısmı bakterilerin doğrudan tümöre enjekte edilmesini içeriyordu; ki bu her zaman insan hastalarda mümkün olmayabilir.

Araştırmacılar, gelecekteki çalışmaların insan kanserlerinin karmaşıklığını daha iyi yansıtan modellerde yaklaşımı test etmesi ve klinik kullanım için uygun teslim yöntemlerini denemesi gerektiğini söylüyor. Ancak bu gösterim, kemoterapi ve immunoterapinin tamamlayıcı güçlü yönlerini bir araya getirirken sistematik yan etkilerini potansiyel olarak azaltan hedeflenmiş kanser tedavisine umut verici bir adım temsil ediyor.

Bulgular Science Translational Medicine dergisinde yayımlandı.