Columbia Üniversitesi’nden nörobilimci Çağhan Kızıl önderliğindeki bir bilim insanı ekibi, Alzheimer hastalığı ile ilişkili APOE4 gen varyantının kan-beyneng bariyerini nasıl zayılattığını açıklayan yeni bir çalışma yayımladı. Araştırmacılar, beynin koruyucu bariyeri sızdıran fibronektin adlı proteinin aşırı üretimini azaltarak bu hasarı deney modellerinde geri döndürmeyi başardı.
Nature Aging dergisinde yayımlanan çalışma, yaralı dokunun iyileşmesine yardımcı olan bir protein olan fibronektinin, Alzheimer modeli deneklerde kan-beyneng bariyeri hasarının ana sürücülerinden biri olduğunu ortaya koyuyor. Araştırmacılar olası bir olay zinciri keşfetti: APOE4, iltihaplanma ve Alzheimer ile ilişkili amiloid-beta proteininin, beyndeki destek hücrelerini çok fazla fibronektin üretmeye yönlendirdiği; bu proteinin damarların etrafında birikerek onları kapalı tutan sinyalleri bozduğu ve bariyerin sızmasına yol açtığı tespit edildi.
Koruyucu Bariyer Nasıl Sızıyor?
Beyn, vücuttaki en katı misafir listelerini biridir. Oksijen ve besinler girebilirken, kan yoluyla taşınan toksinler ve mikroorganizmalar dışarıda kalır. Bu kapıyı kontrol eden kan-beyneng bariyeri, beynin damarlarını sıkıca saran bir sınırdır. Ancak Alzheimer hastalığında bu koruyucu sınır sızmaya başlayabilir.
Araştırmacılar, bu sürecin başlangıcını net biçimde izledi. APOE4 taşıyanlarda iltihaplanma ve amiloid-beta birikimi, yıldız şeklindeki hücreler olan astroositleri daha fazla fibronektin üretmeye sevk ediyor. Fibronektin damarların etrafında biriktikçe, astroositlerin ve damar hücresinin birbirleriyle iletişim kurmada kullandığı büyüme sinyallerini bozuyor. Bu mesajlar ortadan kalkınca, damarları kapatan bağlantılar zayılıyor ve kandan maddelerin sızabileceği açıklıklar oluşuyor.
Kan-beyneng bariyeri hasarını geri döndürmek için yaptığımız en doğrudan ve insanlara aktarılabilir bulgu, fibronektinin kendisinin azaltılmasıyla bariyer kusurlarının düzeldiği.
Cağhan Kızıl, Columbia Üniversitesi nörobilimci
Bu bulgunun önemi büyük çünkü kan-beyneng bariyerinin çökmesi Alzheimer’da erken başlayabiliyor; bazen hafıza sorunları ortaya çıkmadan önce. Bariyer zayıladığında, istenmeyen maddeler beyn dokusuna girebiliyor ve iltihaplanma artabiliyor.
Tamir Ekibi Neden Sorumlu Tutuluyor?
Fibronektin, yaralanma alanında geçici bir iskelet gibi çalışır; hücrelere hasarlı dokuyu yeniden inşa ederken tutunacakları bir şey sunar. Ancak beynde bu iskeletin fazla olması sorunun bir parçasına dönüşebiliyor.
Araştırmacılar, Alzheimer hastalığı olan insanların ölüm sonrası beyin dokularını ve beyinspiram sıvısını inceledi; ardından bulgularını insan hücreleri, üç boyutlu damar modelleri, APOE4 fareleri ve zebra balıkları kullanarak test etti. Bu sistemlerin tümünde fibronektin beyn damarlarının etrafında birikti ve bunun büyük kısmının astroositlerden geldiği belirlendi.
Araştırmacılar, sorunun gerçek nedenini anlamak için zebra balıklarının beyinindeki destek hücrelerine ekstra insan fibronektinin üretilmesini sağladı. Yalnızca bu protein bariyeri sızdırmaya yeterliydi; fibronektin yalnızca olay yerinde mevcut değildi, aynı zamanda hasarı oluşturmaya da yardımcı oluyordu.
Müdahale Fırsatları Belirlendi
Araştırmacılar sorunu farklı noktalardan hedef aldı. Fibronektini azaltmak, amiloid-beta ile muamele edilen zebra balıklarında sızmayı düşürdü. Fibronektinin koruyucu sinyalleri baskıladığı hücre yolu engellendiğinde bu sinyaller tekrar açıldı.
Ayrı bir deneyde araştırmacılar VEGF sinyalini engelleyerek damarların sıkı bağlantılarını bozdu; ardından sıkı bağlantı seviyelerini geri getiren iki aşağı yönlü büyüme faktörü olan HB-EGF ve IGF-1 ekledi.
Daha önce APOE4 taşıyıcılarında Alzheimer riskini %71 oranında düşüren nadir bir işlev kaybı FN1 varyantını tespit ettik; taşıyıcılarda zarar kanıtı yok. Doğal olarak bu deneyin bir versiyonunu zaten çalıştırdı.
Cağhan Kızıl, Columbia Üniversitesi nörobilimci
Bu, fibronektinin tamamen ortadan kaldırılması gerektiği anlamına gelmiyor. Vücut yara iyileşmesi ve damar bakımı için buna ihtiyaç duyuyor.
Bu amacı yeniden tanımlıyor: Vücutun yara iyileşmesi ve normal vasküler bakım için ihtiyaç duyduğu fibronektini ortadan kaldırmak değil; bunun yerine beynin damarlarında patolojik birikmesini seçici biçimde sınırlayan bir yol geliştirmek.
Cağhan Kızıl, Columbia Üniversitesi nörobilimci
Gelecekte bir antikor veya küçük molekül ilacı bu damarların etrafındaki fazla fibronektini temizleyebilir. Başka bir olasılık ise koruyucu varyantın beyindeki etkisini taklit eden bir gen temelli tedavi olabilir.
Sınırlamalar ve Sonraki Adımlar
Bu araştırmalar mekanistik ve klinik öncesi aşamada. Müdahaleler hayvanlarda hafıza veya bilişsel fonksiyonları koruduğu kanıtlanmadığı gibi, insanlarda Alzheimer’i tedavi ettiği de gösterilmedi. İnsan bulguları korelasyonel olup daha büyük gruplarda doğrulamaya ihtiyaç duyuyor.
İnsan deneylerine başlamadan önce araştırmacıların, fibronektini hedeflemenin hayvanlardaki bilişsel fonksiyonları iyileştirdiğini göstermesi, güvenliğini ortaya koyması ve fibronektinin vücuttaki yararlı rollerini bozmadan beyn ere ulaşması gerekiyor.
Ancak bu keşif ilginç bir şüpheli sunuyor. Alzheimer’daki sorunların bir kısmı, tamir ekibinin o kadar çok iskelet bırakmasından kaynaklanıyor olabilir ki kapı artık kapanamıyor.
1 yorum
Fikrinizi bir kaynak, soru veya yapıcı karşı görüşle geliştirin.