Kalp Genç Kalpler İçinde Nakledildiğinde Biyolojik Olarak Gençleşiyor

Kalp ve onun içinde yaşadığı beden arasındaki biyolojik yaş ilişkisinin, eskiden olduğu kadar kesin olmadığına işaret eden yeni bir araştırma, kalbin nakli sırasında çevresinin etkisiyle biyolojik yaşını değiştirebildiğini ortaya koydu. Harvard Tıp Fakültesinden moleküler biyolog Jesse Poganik önderliğindeki ekip, farelerde ve insanlarda gerçekleştirdiği çalışmalarla organların kendi dokusundan çok nakledildikleri bedenin etkisiyle yaşlandığını veya gençleştiğini gösterdi. Çalışma, bağışçı kalp yaşı sınırlarının gevşetilmesi yoluyla nakil bekleyen hastalar için ulaşılabilir organ havuzunu genişletebilecek potansiyeli taşıyor.

Kalp, vücuttaki en kritik organlardan biri olarak göğüs kafesinin içinde sternum ve kabuklar tarafından korunarak sürekli kan pompalar ve oksijen ile besin maddelerini vücudun her yerine taşır. Uzun süredir kalbin kendisiyle barındığı beden arasında silinmez bir bağ olduğu, bunlardan birini etkileyen süreçlerin diğerini de kaçınılmaz şekilde etkiledği düşünülüyor. Ancak bioRxiv’e yüklenen ve henüz hakem denetimine tabi tutulmayan bu yeni çalışma, bunun yalnızca belirli bir noktaya kadar geçerli olabileceğini öne sürüyor.

Biyolojik yaş takvimden bağımsız ilerliyor

Rakamlarla ölçülen kronolojik yaşın yaşlanmanın karmaşık sürecinin yalnızca bir parçası olduğunu belirten araştırmacılar, biyolojik yaşlanmanın moleküler ve fizyolojik değişimlerin takvimle aynı hızda ilerlemeyebileceğini ve kişiden kişiye farklılık gösterebileceğini vurguluyor. Bilim insanları bu biyolojik yaşı tahmin etmek için birkaç yöntem geliştırdı; bunlar arasında en yaygın kullanılanlardan biri, DNA‘ya bağlanan metil grupları olarak adlandırılan kimyasal etiketlerin karakteristik desenlerini inceleyen epigenetik saatler.

Poganik ve arkadaşları, bir organ birden bire çok daha yaşlı veya genç bir bedene nakledildiğinde bu saatlerin değişip değişmeyeceğini merak etti. Bu soruyu yanıtlamak için farelerle deneylere başladı.

Farelerde iki yönlü ilişki incelendi

Araştırmacılar, alıcının kendi kalbini koruduğu ve bağışçı kalbin boyundaki damarlara bağlandığı yerleşik bir teknikle farelerde kalp nakli gerçekleştirdi. Bu yaklaşım, araştırmacıların naklin etkilerini çalışırken hayvanların canlı kalmasını sağlıyor; bu durumda incelenen şey, bedenin nakledilen kalbe olası etkisiyle nakledilen kalbin beden üzerindeki etkisi arasındaki iki yönlü ilişkiydi.

Ekip, farklı yaşlardaki fareler arasında transplantasyonlar gerçekleştirdi; genç kalpleri yaşlı farelere ve yaşlı kalpler Genç farelere yerleştirirken karşılaştırma için aynı yaştaki nakiller de dahil edildi. Dört ila altı ay sonra ekip, nakledilen kalplerde, farelerin kendi orijinal kalplerinde, karaciğerlerinde ve kanlarında DNA metilasyonu inceledi.

Seyrin ilginç hale geldiği nokta burasıydı. Hem daha genç kalplere yaşlı kalp alan farelerde hem de daha yaşlı kalplere genç kalp alan farelerde nakledilen organ, yeni bedenin biyolojik yaşını benimsemeye başladı. Genç farelerdeki yaşlı kalpler gençleşme belirtileri gösterirken, yaşlı farelerdeki genç kalpler hızlanmış yaşlanma işaretleri sergiledi.

Nakledilen organın yeni ekosisteme yerleştirildiğinde yeni evinin biyolojik yaşını benimsediği görüldü. Ancak alıcının orijinal kalp, karaciğer ve kanının biyolojik yaşları büyük ölçüde nakledilen kalbin daha yaşlı veya genç bir bağışçıdan gelmesine bağlı olmadan etkilenmedi; bu etkinin çoğunlukla tek yönlü olduğu ortaya çıktı.

Jesse Poganik ve çalışma arkadaşı ekibi

Fare deneyinden insan verilerine geçiş

Araştırmacılar, araştırma amaçları için benzerlik göstermelerine rağmen farelerin çok insansı olmadığını hatırlatıyor. Çok iyi nedenlerle bilim insanları insanların içini açıp ne olacağını görmek için ikinci bir kalp yerleştiremiyor; ancak insanlar gerçek nakil hastaları sıkça bu prosedürler kapsamlı tıp kayıtları ve incelenebilecek doku örnekleri üretiyor.

Poganik ve arkadaşları, 11 nakil hastasından nakilden sonraki takvim bakımı sırasında alınan biyopsilerle toplanmış arşivlenmiş kalp dokusunu elde etti. Bu hastaların yaşları bağışçılarına göre belirgin şekilde farklıydı; alıcılar bağışçısından 24 yıl gençten, 50 yaşlıya kadar değişiyordu.

Araştırmacılar bu örneklerdeki DNA metilasyonunu analiz ettiğinde farelerde gözledikleriyle büyük ölçüde aynı şeyi buldu. Nakledilen kalplerin biyolojik yaşının bağışçılarına göre alıcılarının yaşlarıyla daha yakın ilişkili olduğu görüldü. Bu da, genç bir kişiye nakledilen yaşlı kalbin biyolojik gençleşme işaretleri gösterdiğini, daha genç bir kalbin ise yaşlı bir kişiye nakledildiğinde kronolojik yaşının önerdiğienden biyolojik olarak daha yaşlı göründüğünü gösterdi.

Örneklem çok küçük olsa da yalnızca 11 hastadan oluşuyordu; araştırmacıların fare deneylerinde gözledikleri şeyle benzerlik umut vericiydi. Bu nedenle araştırmacılar, bu bulguları yalnızca zor elde edilen biyopsi örnekleriyle erişilebilen moleküler işaretlerin ötesinde kanıtlayabileceklerini görmek için araştırma başladı.

Nakil takvim kayıtlarındaki desen

Bu bilgi nakilden sonraki optimizasyon bakımından başka verilerde mevcuttu; yüzlerce kalp alıcısından nakilden bir yıl sonra toplanan, kalp fonksiyonu ve fiziksel performansla ilgili detaylı kayıtlardı. Burada da desen korundu.

Araştırmacılar kayıtları analiz ettiğinde, nakledilen kalplerin yapısı ve fonksiyonunun birkaç yönünün bağışçıların yaşlarına değil alıcılarının yaşlarıyla ilişkili olduğunu buldu. Ancak en belirgin etkiler egzersiz performansında ortaya çıktı; hem kapasite hem de maksimum oksijen tüketimi, bağışçı kalbin yaşından bağımsız olarak artan alıcı yaşıyla birlikte azaldı.

Araştırmacılar, bu bulguların bağışçı kalplerin nakil için seçilme biçiminde önemli sonuçları olabileceğini söylüyor. Resmi bir üst yaş sınırı olmamasına rağmen genç kalpler genellikle tercih ediliyor; araştırmacılar 45 yaş altındaki bağışçilerin önerildiğini ve az sayıda nakil programının 50 yaşından büyük bağışçıların kalp rutin olarak kabul ettiğini not ediyor.

Ancak bir yaşlı kalp, genç bir bedene nakledildikten sonra yaşının bazı biyolojik işaretlerini kaybedebiliyorsa, yalnızca kronolojik yaş organın potansiyeli hakkında tam resmi vermeyebilir. Araştırmacılar bunun uzun vadede daha yaşlı bağışçı kalplerin genç alıcılar için değerlendirilmesine olanak tanıyarak eldeki son derece sınırlı ulaşılabilir organ havuzunu açabileceğini öne sürüyor.

Tanımlanmamış sorular ve olası mekanizma

Ancak bilmediğimiz daha birçok şey var. Özellikle çalışma, yaşlı kalplerin görünür gençleşmesinin uzun vadeli sonuçlarda iyileşmeye dönüştüp dönüşmediğini göstermiyor. Ayrıca insanlardaki dönüşümün ne kadar hızlı gerçekleştiği, ne kadar sürdüğü veya başka nakledilen organların benzer bir değişim geçirip geçmediği de henüz bilinmiyor; bu yönde daha fazla çalışma gerekiyor.

Alıcının bedeninin nakledilen kalp üzerindeki bu etkiyi tam olarak nasıl gerçekleştirdiği de belirsiz. Ancak araştırmacılar, nakledilen fare kalplerinin gen aktivitesinde olası bir ipucu buldu. Mitokondriyel ve metabolik süreçlerle ilişkili değişimler özellikle belirgindi; bu yolların organ ile yeni beden arasındaki yaşlanma özelliklerinin alışverişinde rol oynayabileceğini öne sürdü.

Araştırma, ilginç bir konuya ışık tutan önemli bir adım olsa da alınacak daha birçok adım var. Yine de araştırmacılar çalışmalarının nakil hastaları için daha iyi seçeneklere yol açabilecek olacağına umutlu.

Dikkatlice kontrollediğimiz fare çalışması, kapsamlı şekilde kalite kontrolünden geçmiş insan DNAm verileriyle birlikte heterokronik sistemik ortamlara yerleştirilen dokuların yaş benzeşimini destekleyen ikna edici kanıtlar sunuyor.

Jesse Poganik ve çalışma arkadaşı ekibi

Araştırma bioRxiv önbaskı sunucusunda mevcuttur. Bu makale Fiona MacDonald tarafından doğrulandı ve Fiona MacDonald tarafından düzenlendi.